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即位之初，革除先朝蠹政，朝政為之一新。但不久與楊廷和等朝臣在議興獻王尊號的問題上發生禮議之爭。史稱“ 大禮儀 ”之爭。他打擊舊朝臣和皇族、勳戚勢力，總攬內外大政，皇權高度集中。他還重視內閣作用，注意裁抑宦官權力。但與此同時，他日漸腐朽，不僅濫用民力大事營建，而且迷信方士，尊尚道教。二十一年更移居西苑(今北京北海、中南海)，一心修玄，日求長生，不問朝政，首輔嚴嵩專國20年，吞沒軍餉，吏治敗壞，邊事廢弛，倭寇頻繁侵擾東南沿海地區，造成極大破壞。在長城以北，蒙古韃靼部首領俺答汗不斷寇邊，二十九年甚至兵臨北京城下，大肆掠奪。在嘉靖年間，南倭北虜始終是明王朝的莫大禍患。在用人上，世宗“忽智忽愚”、“忽功忽罪”，功臣、直臣多遭殺害、貶黜。戶部主事海瑞上《治安疏》，世宗怒不可遏，下瑞詔獄。死後葬北京十三陵之“ 永陵 ”，諡“欽天履命英毅聖神宣文廣武洪仁大孝肅皇帝”。
嘉靖帝尊道教、敬鬼神，一生樂此不疲，這與他從小生長的環境關係密切。荊楚之地本就是道教的源頭，嘉靖帝的父母也尊信道教，耳濡目染對嘉靖帝的影響不言而喻。嘉靖帝個性很強，認定的事大多難以改易，他不僅本人信道，當上皇帝以後，還要全體臣僚都要尊道，尊道者升官發財，敢於進言勸諫者輕則削職為民，枷禁獄中，重則當場杖死。嘉靖帝時道士邵元節、陶仲文等官至禮部尚書，陶仲文還一身兼少師、少傅、少保數職，這在明朝歷史上是空前絕後的。
嘉靖皇帝，一心求長生不老，他到處搜羅方士，秘方，許多人因此而一步登天，一些文人也因為給嘉靖皇帝撰寫青詞（道教儀式中向上天禱告的詞文）而入閣成為宰相，當時民間就有“青詞宰相”的說法。嚴嵩就是其中的代表人物，他善於寫青詞，善於揣測皇帝的心思，因此儘管嘉靖皇帝對嚴嵩的貪贓枉法了然於心，可就是不捨得處理他，由嚴嵩主持朝政，自己則深居皇宮專心於成仙修道。在他在位的45年間，他竟然有20多年不上朝理事，由嚴嵩擅權達17年之久。嚴嵩立朋黨，除異己，造成兵備廢弛，財政拮据。倭寇擾掠東南沿海，蒙古韃靼貴族大舉入掠京畿，農民起義頻繁，社會危機日益加深。
明中葉，蒙古韃靼部興起，統一了蒙古各部。至俺答汗時勢力強盛。屢次率軍騷擾內地，當時明朝邊將為保官升職，將諸邊軍糧大半賄賂了當朝嚴嵩。以致軍士飢疲，無力抵抗蒙古韃靼部的騷擾。同時駐在邊關的兵卒一方面忍受不了將領們剋扣軍糧，另一方面厭惡了頻繁的戰鬥，因此經常爆發邊卒的叛亂。攪的明朝的北邊幾乎沒有安寧過。特別是嘉靖二十九年（公元1550年），韃靼部俺答汗率軍長驅直入北京郊區，燒殺搶掠數日，滿意而去，吏稱“庚戌之亂”。
在東南沿海，由於嘉靖帝的昏憒和權臣的誤國，使得海防十分空虛，一些重要地段的士兵僅有原額的三分之一，戰船十存一、二。致使日本海盜大舉進犯。僅嘉靖三十一年（1552年）以後的三四年間，江浙軍民被倭寇殺害的就有數十萬人。所以，嘉靖在位的四十多年間，是東南沿海倭患最為嚴重的時期。雖然最後東南沿海的抗倭鬥爭取得了決定性的勝利，湧現了像戚繼光、於大猷等著名抗倭將領，也不能抵消嘉靖的過失。
嘉靖帝迷信丹藥方術，他派人到處採集靈芝，並經常吞服道士們煉製的丹藥。為滿足自己修道和淫樂，嘉靖帝數次遴選民女入宮，每次數百名。原因是嘉靖皇帝一心求長生不老，方士們告訴嘉靖皇帝用每天早上的露水煉丹效果很好，可以長生，於是，嘉靖皇帝組織了許多宮女清早為他去採露，採露工作非常辛苦，宮女們實在忍受不了，決定殺死嘉靖皇帝。
公元1542年12月21日深夜，以楊金英為首的宮女們趁嘉靖皇帝熟睡之時，潛入他的寢室，眾人按住嘉靖皇帝，用繩子勒住他的脖子，眼看就要大功告成，由於緊張宮女將繩子系成了死扣，怎麼也收不緊，這時被一個婢女發現，跑出去報告皇后，皇后馬上領人來救駕，嘉靖皇帝大難不死，宮女們全部被捕，幾天后被凌遲處死。
朱厚熜是興王朱佑杬的獨子，幼時聰敏，興王親授書史，通《孝經》,《大學》及修身齊家治國之道，重禮節，遇事有主見。其母子入宮前與禮部已有兩次爭議。
嘉靖帝繼位之初，下詔廢除了武宗時的弊政，誅殺了佞臣錢寧、江彬等，使朝政為之一新，不過不久以後就爆發了“大議禮之爭”，也是明朝最著名的政治事件。早在嘉靖皇帝由藩邸進京的時候，未即位的嘉靖皇帝與朝臣們就迎接的禮儀發生了爭執，結果以朝臣的妥協告終，緊接著，嘉靖皇帝的生母進京，又發生了類似的事情，最後朝臣又做了讓步。這兩件事可是說是議禮之爭的導火索，從嘉靖皇帝主觀來講，他從外藩即皇帝位，對朝廷的舊臣並不十分信任，而且他不希望以過繼給孝宗皇帝當養子的身份來入繼大統，因此他要求追封自己的親生父親為皇帝，這一點標榜尊崇先師孔子禮教的大臣們是無法同意的，眾大臣表現的空前團結，反對的奏章壓的世宗喘不過氣來，就在世宗準備讓步的時候，一個叫張璁的人站了出來，幫了嘉靖皇帝一個忙，他寫了一篇文章，為嘉靖皇帝追封自己的父母找了許多理論依據，而且引經據典批駁了群臣的觀點，嘉靖皇帝看後深受鼓舞，張璁也得以加官進爵，成為議禮派的首領（當時的反對大臣們稱為護禮派）。朝中出現了議禮派與護禮派的對立，由於嘉靖皇帝的支持，議禮派的隊伍也在不斷擴大，雙方的鬥爭也日趨激烈，經過幾回合的你來我往，終於爆發了“血濺左順門”事件。由於議禮派逐漸佔據上風，護禮派群臣決定集體向皇帝進諫，於是包括九卿二十三人，翰林二十人，給事中二十一人，禦使三十人等共二百餘人的龐大隊伍，集體跪在左順門外，哭聲，喊聲震天，嘉靖皇帝派人將為首的幾位大臣押入監獄，群臣情緒更加激憤，左順門前出現騷動，世宗皇帝殺心頓起，將一百三十四人逮捕，八十六人待罪，一時間錦衣衛從四面八方圍來，左順門前血跡斑斑。左順門事件以皇帝的勝利，護禮諸臣的失敗告終，嘉靖帝終於如願地將父親追尊為睿宗，並將神主入太廟，躋在武宗朱厚照之上。這次事件致使許多正直的大臣或死或引退，而佞臣卻乘機竊取了朝政大權，使弊政重興。通過這件事，嘉靖皇帝不僅實現了追封自己父親為皇帝的願望，而且樹立了新皇的威信，開始了他的專制統治。
朱厚熜初承大統時，對國事尚有所作為，除採取了歷代新君例行的大赦、蠲免、減貢、賑災等措施外，還扭轉了正統以來形成的內監擅權、敗壞朝政的局面，並曾下令清理莊田，“不問皇親勢要，凡系冒濫請乞及額外多佔者悉還之於民”等。但這種善政並沒有保持多久，一年以後，即有“十漸”等奏疏出現。特別是經“壬寅宮變”幸得未死，他被嚇得失魂落魄，躲在西苑，設醺煉丹，迷信幾個道士的邪說，養生修道，二十餘年不敢回大內，置朝政於不顧，使貪贓枉法的首輔嚴嵩橫行亂政20年，形成北方蒙古侵擾不斷，有識的官員不能為國出力，甚至慘遭屠戮。另在宮內外興建大量宮殿廟宇，加重百姓的負擔，使得國家財政危機愈益深重。
皇后
世宗孝潔陳皇后
世宗張廢後張皇后
世宗孝烈方皇后
世宗孝恪杜太后
妃嬪
閻貴妃
王貴妃
曹端妃
王寧嬪
皇子
長子朱載基，生二月即死，追封哀衝太子，閻貴妃所出。
二子朱載壑，嘉靖十八年（公元1539年）立為太子，20歲時夭折，諡莊敬太子；
三子朱載垕，封裕王，後繼位為皇，即明穆宗；
四子朱載圳，封景王，嘉靖四十五年去世，無子廢封，諡景恭王；
五子早夭
六子早夭
七子早夭
八子早夭
公主
常安公主，名朱壽媖，嘉靖十五年八月生，未下嫁。嘉靖二十八年七月薨，年十四。追冊。
思柔公主，名朱福媛，後常安主二月薨，年十二，追冊。
寧安公主，名朱祿媜，母曹端妃。嘉靖三十四年下嫁李和。
歸善公主，名朱瑞嬫，母陳雍妃。嘉靖二十年正月六日生，二十三年薨，年四歲。追冊，葬祭視太康主。
嘉善公主，名朱素嫃，嘉靖三十六年下嫁許從誠。四十三年薨。
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